產(chǎn)品功效
【藥品名稱】 通用名：注射用重組葡激酶 商品名：施愛克 英文名：Recombinant Staphylokinase for Injection (r-Sak). 漢語拼音：Zhusheyong Chongzu Pujimei. 本品主要成份及其化學(xué)名稱為：重組葡激酶【性 狀】 本品為白色疏松體。溶解后為澄明液體，不含有肉眼可見的不溶物。【藥理毒理】藥理作用 本品為利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的重組葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的機(jī)理為：r-Sak與血漿中纖溶酶原形成復(fù)合物，激活纖溶系統(tǒng)，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，特異性地降解纖維蛋白，使血栓溶解。豬冠狀動(dòng)脈血栓溶解試驗(yàn)顯示，r-Sak對(duì)冠脈血栓有溶解作用，能縮小冠脈血栓面積，減少心肌缺血程度和心肌缺血范圍，降低CK、CK-MB、LDH活性，縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，明顯延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)纖溶蛋白原含量無明顯影響，在溶栓時(shí)不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用。毒理研究 重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)30天腹腔注射r-Sak 54× U／kg、170× U／kg和537× U/kg，結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng)，中、大劑量組可見凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，AST和ALT升高，其改變?cè)谕Ｋ幒?周恢復(fù)。恒河猴靜脈注射r-Sak 8.14× U／kg，27× U／kg和84× U／kg，每天一次，連續(xù)30天，結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng)，中、大劑量組可見凝血酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)，其它未見異常。 遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌致突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。【藥代動(dòng)力學(xué)】動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 分布及代謝：大鼠靜注r-Sak428μg/kg劑量后，藥物立即進(jìn)入血液循環(huán)，而后分布到各組織臟器中，組織分布含量較高的器官除血液外，于腎、脾、肝、心、胃等其他組織中含量均很低，在所有組織中給藥后5分鐘含量最高，隨時(shí)間延長(zhǎng)，而逐漸下降，尿和膽汁是主要排泄途徑，給藥428μg/kg劑量后，24小時(shí)尿累計(jì)排泄量為50.08%，糞便為2.75%，膽汁居中為8.89%，原形物分析結(jié)果血漿中原形藥物占90%以上，尿中原形物占70%以上。 采用同位素示蹤法，對(duì)大鼠靜注142.8、428、
產(chǎn)品說明
【藥品名稱】 通用名：注射用重組葡激酶 商品名：施愛克 英文名：Recombinant Staphylokinase for Injection (r-Sak). 漢語拼音：Zhusheyong Chongzu Pujimei. 本品主要成份及其化學(xué)名稱為：重組葡激酶【性 狀】 本品為白色疏松體。溶解后為澄明液體，不含有肉眼可見的不溶物。【藥理毒理】藥理作用 本品為利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的重組葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的機(jī)理為：r-Sak與血漿中纖溶酶原形成復(fù)合物，激活纖溶系統(tǒng)，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，特異性地降解纖維蛋白，使血栓溶解。豬冠狀動(dòng)脈血栓溶解試驗(yàn)顯示，r-Sak對(duì)冠脈血栓有溶解作用，能縮小冠脈血栓面積，減少心肌缺血程度和心肌缺血范圍，降低CK、CK-MB、LDH活性，縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，明顯延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)纖溶蛋白原含量無明顯影響，在溶栓時(shí)不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用。毒理研究 重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)30天腹腔注射r-Sak 54× U／kg、170× U／kg和537× U/kg，結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng)，中、大劑量組可見凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，AST和ALT升高，其改變?cè)谕Ｋ幒?周恢復(fù)。恒河猴靜脈注射r-Sak 8.14× U／kg，27× U／kg和84× U／kg，每天一次，連續(xù)30天，結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng)，中、大劑量組可見凝血酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)，其它未見異常。 遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌致突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。【藥代動(dòng)力學(xué)】動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 分布及代謝：大鼠靜注r-Sak428μg/kg劑量后，藥物立即進(jìn)入血液循環(huán)，而后分布到各組織臟器中，組織分布含量較高的器官除血液外，于腎、脾、肝、心、胃等其他組織中含量均很低，在所有組織中給藥后5分鐘含量最高，隨時(shí)間延長(zhǎng)，而逐漸下降，尿和膽汁是主要排泄途徑，給藥428μg/kg劑量后，24小時(shí)尿累計(jì)排泄量為50.08%，糞便為2.75%，膽汁居中為8.89%，原形物分析結(jié)果血漿中原形藥物占90%以上，尿中原形物占70%以上。 采用同位素示蹤法，對(duì)大鼠靜注142.8、428、1286μg/kg三種劑量的r-Sak藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，濃度——時(shí)間曲線符合二室模型的特征，半衰期 分別為0.0479、0.0472、0.0489hr，濃度——時(shí)間曲線下的面積（AAUC）分別為3.507、8.352、38.415μg/ml.hr，與劑量呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.98。人體藥代動(dòng)力學(xué) 對(duì)健康中國(guó)受試者進(jìn)行I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，受試者體重范圍55～73Kg，平均62.72±5.4Kg，靜脈給予r-Sak10mg／人，劑量范圍0.137～0.182mg／Kg，平均0.160±0.013mg／Kg。試驗(yàn)結(jié)果表明，r-Sak以勻速在30分鐘靜脈滴入后，15分鐘內(nèi)能在體內(nèi)迅速分布，30分鐘時(shí)血藥濃度為最高，其藥代動(dòng)力學(xué)特征符合二室模型。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為： 中心室分布容積(Vc)：4.45±1.62 L 血藥濃度一時(shí)間曲線下面積( )：89935±13228 min ng／ml 藥物總清除率(CL)：6.30±1.05 L／h 分布相半衰期 ：13.30±2.06 min 消除相半衰期 ：67.94±21.39 min 【臨床研究】 臨床試驗(yàn)進(jìn)行了I期、II期及開放試驗(yàn)。I期臨床完成了健康人耐受和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、對(duì)照試驗(yàn)。治療組用r-Sak15mg，對(duì)照組用國(guó)產(chǎn)重組鏈激酶（r-Sk）。本試驗(yàn)入選131例急性心肌梗塞患者，其中r-SaK試驗(yàn)組68例，r-SK對(duì)照組63例；試驗(yàn)組和對(duì)照組接受靜脈溶栓治療距發(fā)病的平均時(shí)間（4.10±2.07小時(shí)，4.28±2.53小時(shí)）無顯著差異，血管開通率臨床判斷結(jié)果為：試驗(yàn)組的血管開通率（82.35%）顯著高于對(duì)照組（65.08%）（p=0.024）；6小時(shí)內(nèi)溶栓開通率試驗(yàn)組為84.75%，對(duì)照組為70.00%（p=0.0641）。6－12小時(shí)溶栓的開通率在試驗(yàn)組為66.67%，對(duì)照組為46.15%（p=0.4149）。在接受溶栓后90分鐘冠狀動(dòng)脈造影，血管開通率在試驗(yàn)組（82.76%）顯著高于對(duì)照組（52.00%）（p=0.015），TIMI3級(jí)兩組分別為72.41%（試驗(yàn)組）和40.00%（對(duì)照組）（p=0.043）。兩組在溶栓前、溶栓后3小時(shí)及24小時(shí)測(cè)定血漿纖維蛋白原水平，試驗(yàn)組在治療前后各時(shí)間點(diǎn)纖維蛋白原水平無顯著變化，而對(duì)照組在溶栓后3小時(shí)纖維蛋白原水平顯著下降（p=0.001）,顯示試驗(yàn)藥不降低血漿中纖維蛋白原水平，而對(duì)照藥則會(huì)引起其改變。之后又進(jìn)行了r-Sak15mg開放試驗(yàn)61例，r-SaK10mg 開放試驗(yàn)104例（每毫克標(biāo)定為50,000AU活性單位，以下相同），開放試驗(yàn)采取擴(kuò)大的多中心試驗(yàn)，本試驗(yàn)中，r-Sak 15mg劑量組和10mg劑量組雖屬非同期和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但由于兩組臨床基線資料相似，可比較兩種劑量的溶栓效果和安全性。研究結(jié)果為：可供評(píng)價(jià)的15mg劑量組病例數(shù)為129例，10mg組為104例，臨床判斷血管開通率r-Sak15mg劑量組為81.1%，10mg劑量組為77.9%，冠狀動(dòng)脈造影血管開通率r-Sak 15mg劑量組為78.9%（TIMI3級(jí)68.4%），10mg劑量組為78.6%（TIMI3級(jí)69.0%），兩劑量組結(jié)果相似。出血性不良反應(yīng)r-SaK 10mg劑量組（24.0％）低于15mg劑量組（42.6%），低劑量組皮膚、粘膜、泌尿道、消化道及呼吸道出血均有所降低。腦出血兩劑量組相似（r-Sak15mg組2例和10mg組2例分別為1.6%和1.9%）。在15mg劑量組共死亡8例，死亡原因分別是腦出血2例，消化道出血1例，心源性休克4例和猝死1例，10mg劑量組死亡9例，其中5例死于心源性休克，3例死于心源性猝死，1例為溶栓后腦血管意外。 試驗(yàn)結(jié)果表明，r-Sak是一種較為安全和有效的靜脈溶栓劑。r-Sak劑量從15mg 減為10mg，血管開通率并不降低，而出血并發(fā)癥卻有減少傾向，故推薦r-Sak用于AMI靜脈溶栓治療的劑量以10mg 為宜。在選用r-Sak溶栓治療前，應(yīng)注意有出血傾向的高危患者，避免發(fā)生嚴(yán)重出血事件。【適 應(yīng) 癥】 適用于成人由冠狀動(dòng)脈血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治療。本品應(yīng)在癥狀發(fā)生后，盡可能早期使用。【用法用量】 r-Sak只能靜脈滴注。取本品500,000單位（AU）用生理鹽水50ml溶解后，30分鐘內(nèi)靜脈滴入，給藥前先靜脈注射肝素鈉60U/kg，給藥后用靜脈輸液泵滴注肝素鈉，第1小時(shí)12U/kg，以后按aPTT維持在50-70秒為標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量，最高劑量不超過1000U/h，維持48小時(shí)，此后皮下注射低分子肝素7500U，每12小時(shí)一次，連續(xù)3天。另外，在r-Sak靜脈滴入前嚼服阿司匹林0.3g，以后每天0.3g，一天一次，晨服，直至出院。【不良反應(yīng)】
下表所列是本品在兩次不同期試驗(yàn)中不良反應(yīng)的發(fā)生比例。 與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率 1mg=50,000AU活性單位
項(xiàng) 目
r-Sak15mg組(n=129)
r-Sak10mg組(n=104)
不良反應(yīng)（人）
70(54.3%))
45(43.3%)
出血（人）
55(42.6%)
25(24.0%)
皮 膚
27(20.9%)
5(4.8%)
粘 膜
21(16.3%)
12(11.5%)
泌尿道
15(11.6%)
5(4.8%)
消化道
10(7.8%)
3(2.9%)
呼吸道
6(4.7%)
2(1.9%)
腦出血
2(1.6%)均死亡
2(1.9%)未死亡
肝功能損害
24(18.6%)
17(16.3%)
過敏反應(yīng)
3(2.3%)
3(2.9%)
血管再堵
2(1.6%)
4(3.8%)
低血壓
34(26.3%)
17(16.3%)
1．出血是使用r-Sak的患者最容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)，本品在臨床試驗(yàn)中，出血發(fā)生率為24％。部分病人于穿刺部位可發(fā)生皮膚瘀斑，還可出現(xiàn)內(nèi)臟出血包括胃腸道、泌尿生殖道和呼吸道甚至顱內(nèi)出血。如果發(fā)生難以控制的大出血，應(yīng)立即停止滴注r-Sak，輸入6一氨基己酸等抗纖溶藥物，并立即輸入新鮮血漿或全血。 2．偶爾發(fā)生發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、發(fā)癢和低血壓等過敏反應(yīng)。如發(fā)生低血壓可暫緩滴注速度。過敏性休克極少發(fā)生，輕微的過敏反應(yīng)可不中斷r-Sak的輸注，嚴(yán)重反應(yīng)需立即停止輸注。并靜注抗組織胺藥物和糖類皮質(zhì)激素。 3．其他反應(yīng)，心律失常可發(fā)生于治療心肌梗塞病例，例如心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、室性早博或室顫等。溶栓后因血栓脫落有時(shí)可發(fā)生栓塞性并發(fā)癥，如肺栓塞、腦栓塞。也可偶發(fā)膽固醇栓塞及溶血性貧血。【禁 忌】 以下患者禁用： 1．兩周內(nèi)曾有碰撞或外傷史、外科手術(shù)史、不能實(shí)施壓迫的血管穿刺、分娩史及器官活體組織檢查史者。 2．兩周內(nèi)發(fā)生過胃腸道或泌尿道出血、糖尿病性出血性視網(wǎng)膜病，及其它活動(dòng)性出血者。 3．腦血管意外史。 4．高血壓患者經(jīng)治療后在溶栓前，收縮壓≥180毫米汞柱和（或）舒張壓≥110毫米汞柱。 5．止凝血功能障礙。 6．顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸型或動(dòng)脈瘤。 7．中、重度肝腎疾病。 8．左心血栓，如二尖瓣狹窄伴心房纖顫，感染性心內(nèi)膜炎。 9．急性心包炎。 10．妊娠。 11．對(duì)葡激酶過敏。【注意事項(xiàng)】 1．作為急性心肌梗塞的溶血栓治療，應(yīng)該在癥狀開始后盡早使用，臨床研究結(jié)果表明，癥狀出現(xiàn)后6小時(shí)內(nèi)用藥的療效優(yōu)于6－12小時(shí)用藥。不推薦用于發(fā)病時(shí)間超過12小時(shí)者。 2．在溶栓治療期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)（如導(dǎo)管插入部位、穿刺點(diǎn)、切開點(diǎn)及肌注部分），如有大血管不可壓迫的穿刺應(yīng)盡量避免（如頸靜脈或鎖骨下靜脈）。 3．用藥期間如必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，便于壓迫止血。穿刺后至少壓迫30分鐘，敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無滲血。 4．用藥期間患者應(yīng)盡量避免肌肉注射和非必須的搬動(dòng)。 5．下列情況患者慎用： （1） 腦血管疾病； （2） 敗血癥性栓塞性靜脈炎，或在嚴(yán)重感染部位存在動(dòng)靜脈瘺； （3） 高齡者（>65歲）； （4） 患者長(zhǎng)期使用口服抗凝劑（如華法林等）； （5） 潛在的難以止血的部位出血，或可能明顯增加出血機(jī)會(huì)的各種情況。 6．在使用r-Sak兩周后，由于可能產(chǎn)生中和抗體，故不宜再次使用r-Sak。如再發(fā)生梗塞，則應(yīng)采用其他溶栓藥物。 7．已溶解的凍干r-Sak，必須在6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用。 8．藥瓶破裂、注入溶液后溶解不全或有異物，則禁止使用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】禁用【兒童用藥】 尚未見報(bào)道【老年患者用藥】65歲以上的老年患者使用的經(jīng)驗(yàn)不充分，需慎用。【藥物相互作用】 與阿司匹林同時(shí)使用治療急性心肌梗塞具有良好的效果。根據(jù)病情需要可用硝酸脂類，β受體阻滯劑，ACE抑制劑，調(diào)脂藥或抗心律失常藥。【藥物過量】 如使用藥物過量，易發(fā)生出血，如出血量過大時(shí)，可用6—氨基己酸止血，輸新鮮血漿或全血。【規(guī) 格】 5mg/250,000單位（AU）/瓶。【貯 藏】 4℃以下避光冷藏。【包 裝】 每盒裝2支（7毫升注射劑瓶封裝）。【有 效 期】 二年【批準(zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字S20040074
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